神药为何这么贵？研究半世纪，两夺世界第一，出了五位顶级医学奖

风林火山

神药为何这么贵？研究半世纪，两夺世界第一，出了五位顶级医学奖
国产电影《我不是药神》在未正式上映前，就已借着点映已先火了一波。
这两天正式走入院线，更是刷爆了朋友圈。
“笑着走进电影院，哭着走出去”，是许多人的真实写照。
其实早在几年前，电影的原型人物——陆勇，就以“印度抗癌药代购第一人”、“药侠”等称号火过一波了。

                               
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因患上慢粒白血病，一时又找不到合适配型做骨髓移植，陆勇只能靠药物稳定病情。
而这种药，正是电影中的“天价药”——瑞士格列卫(电影中名为格列宁)。
每盒近两万四，只够吃一个月，“感觉每吞一片药，都是在吞钱”。
从2002年起的两年内陆勇就花了近60万，几乎掏空家底。

                               
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电影原型陆勇
转机发生在2004年，陆勇偶然得知了仿制药——印度格列卫。
所谓仿制药，并非什么假冒伪劣药，而是跳过了欧美制药公司专利的廉价药。
印度的专利法，在很长一段时间都是不承认药品专利的。
所以印度的制药公司，可以大规模仿制其他制药公司研发的新药。

                               
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格列卫的印度仿制药
从药性上来看，印度格列宁与瑞士格列宁的相似度达99.9%，同样救命。
但得益于“印度成本”，其价格仅售4000元，更是雪中送炭。到2014年，一盒价格已降至200元。
这巨大的差价，让陆勇喜出望外。
自己托人买之余，他还专门找到了一些“门路”，并把好消息告诉其他病友。
一来二去，陆勇也担当起了“代购”的角色。

                               
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高价瑞士格列卫
虽并未从中牟利，但麻烦还是找上了他。
根据《中华人民共和国药品管理法》，药品进口必须经过药品监督管理部门审查、批准和注册，才能够在中国合法销售；
而未经注册的，即以“假药”论处。
此外，为病友提供帮助的过程中，他也从网上购买了他人名下的信用卡和银行卡。
2014年7月，他被以“妨碍信用卡管理罪”和“销售假药罪”提起公诉。

                               
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其实电影的内容已经过改编，与原型陆勇出入颇多（陆勇本人还曾吐槽过，所以说不用被担心剧透）。
但无论是艺术还是现实，始终都离不开格列卫这种药物。
而它的定价，则是一切恩怨的源头。
那格列卫究竟值不值这个价？是不是制药公司使尽阴险手段，就算啃人血馒头也要垄断谋暴利？
了解这一药物的研发过程，或许能帮助我们了解靶向药物高价的原因。
其实这种药物，本身就是一个传奇。

                               
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粒细胞恶性增殖
患了慢性粒细胞白血病，唯一的选择只有骨髓移植。
但骨髓移植的难点也多，不但合适的配型难找，还总是伴随着严重、甚至致命的副作用。
所以这样一层层筛选下来，仅有20%至25%的患者拥有移植的资格。
而在未找到合适配型之前，病人只能靠其他手段来维持生命。

                               
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过去的方法如化疗、干扰素治疗，副作用极大。
使尽了浑身解数，也只有30%的患者能活过第五年。
直到格列卫的出现，才改变了患者的命运。
它成功地将慢粒白血病，变成了一种像糖尿病或高血压的慢性病。
只需规范服药即可控制病情，效果甚至比骨髓移植更好。
这也使原来的30%的幸存率，一下子提升到了近90%。

                               
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诺华格列卫
除了药效神以外，制药的整个历程也堪称典范。
作为首个上市的分子靶向治疗药物，它率先开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。
从摸清慢性粒性细胞白血病，到药物的研制成功，耗时近半个世纪之久。
而在孕育格列卫的过程中，更是造就了两个“世界第一”，五位美国院士，五位拉斯克奖（美国生物医药最高奖）。
这其中缺少任何一环，都有可能导致这种神药胎死腹中。

                               
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上个世纪五六十年代，“病毒引起癌症”是医学界的主流观点。
不过当时，随着DNA双螺旋模型提出，遗传学也迎来了生机。
虽有些离经叛道，但诺威（Peter Nowell）和亨格福德（David Hungerford）两位学者，还是想在慢粒白血病细胞中寻找遗传物质的变化。

                               
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诺威和亨格福德
果然利用改进的技术，他们竟发现了患者普遍存在着22号染色体变短的现象。
而这也是世界上首次在肿瘤细胞中发现染色体变异。
因这一现象是在费城首次发现，两位发现者也称之为“费城染色体”。
虽然这次实验已经将“癌症的病因”往遗传物质的变异上靠拢。
但科学家始终没搞清楚，费城染色体为什么会变短。

                               
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现在我们知道，癌细胞一般是来自正常细胞基因突变或染色体异常。
但那时，全世界卯足劲找了近十年，都没找到第二种癌症存在染色体异常。
所以大家只好暂且认为费城染色体是个特例，也倾向将遗传异常当成的结果，而不是原因。
最后，费城染色体在那个年代的临床价值，只能屈身于疾病诊断的指标。

                               
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珍妮特·罗利（Janet Rowley）
工欲善其事，必先利其器。
直到新染色体带型分析技术的出现，使分辨率极大提高，这项研究才有了新突破。
1972年，借助新技术芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利（Janet Rowley），才能揪出了慢粒白血病的真凶。
原来，费城染色体并非因缺失而变短，而是22号染色体与9号染色体间发生了交换。

                               
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因22号染色体移出的片段较大，所以也造成了长度的明显缩短。
在这之前，罗利已在显微镜下不知疲倦地找了十年之久，却仍一无所获。
除此之外，罗利还进一步在白血病中找出更多类型的染色体异味。
这些突破才让科学界首次知道，染色体异常是引发癌症的一个重要原因。

几年后，科学家发现的关键基因点更是个天大的好消息。
正常情况下，人类9号染色体上的基因ABL是不会致癌的。
但当染色体易位发生时，ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个新基因BCR-ABL。

                               
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这个融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化，从而引起细胞失控性增殖。
这种增殖会导致过量的未成熟白细胞产生和积累，而这正是慢粒白血病的标志。
正常人每立方毫米血液含有约4000至10000个白细胞，但慢粒白血病患者则是正常量的10至25倍。

                               
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其实到这个时间节点，费城染色体导致慢粒白血病的作用机制已基本阐明，总共花了二十多年时间。
按照理论来说，只需要找到药物选择性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的异常，病人可能就有救了。
那么此刻，药品的诞生应该指日可待了吧？前路可能还很漫长。

                               
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尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon）
1986年，Ciba-Geigy制药公司的尼古拉斯·莱登（Nicholas
Lydon），便领导小组找到了化合物STI571，又名伊马替尼（imatinib）。
传统意义上，癌症治疗是通过强力药物对集体实施地无差别轰炸，健康细胞和癌细胞一起灭杀，也称“细胞毒性药物治疗”。
靶向治疗的概念则不同，有针对性地打击癌症，且不会产生严重的附带损伤。
而伊马替尼，则可以选择性地抑制ABL酶活性，对慢粒白血病拥有巨大的价值。

                               
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伊马替尼（格列卫）的治疗机制
但结果却是，Ciba-Geigy制药，仍对此兴趣缺缺。
原因在于，慢粒白血病其实是一种较为罕见的疾病，属四大成人白血病的其中一中。
在美国，每年得病的人数约为5千人，仅占所有癌症的0.3%。
可以见得这种药物的市场潜力也很低，盈利空间极窄。
当然，这还是在药物开发成功的前提下。
一般情况下，研发一个新药基本属于九死一生（成功率只有9%）的状态。
周期长，不确定因素有太多，失败几率极高都是需要考量的因素。

                               
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布莱恩·德鲁克（Brian Druker）
不过，总有人不想放弃。
美国俄勒冈健康和卫生大学的肿瘤学家布莱恩·德鲁克（Brian Druker）一直以来，就有个目标：“找到一家公司，该公司有这种BCR-ABL抑制剂，并将其带去临床。”
于是1993年，德鲁克和莱登这两位富有激情的青年，便一拍即合，成立和合作小组。
莱登提供抑制剂，德鲁克提供BCR-ABL白血病模型，冗长的实验过程就这样开始了。
而为了检测伊马替尼效果，加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家查尔斯·索耶（Charles Sawyers）也加入了临床前测试团队。

                               
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查尔斯·索耶（Charles Sawyers）
只是，Ciba-Geigy制药仍然介怀市场太小，拒绝了开展进一步的临床试验。
转机发生在1997年，Ciba-Geigy和其他公司合并，成立了诺华公司。
在德鲁克的游说下，诺华高层才同意在1998年6月启动了Ⅰ期临床试验 。
副作用极小，且临床效果极佳，让所有人既意外又高兴。
2001年，在临床试验不足3年的情况下，美国FDA就为伊马替尼开通了“绿色通道”，成为直接获批的临床一线新药。
之后诺华公司正式销售伊马替尼，商品正式命名为格列卫。

                               
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从费城染色体的偶尔发现，到格列卫正式诞生，风风雨雨已过去了近半世纪。
为表彰费城染色体的发现和机制阐明，诺威和罗利分享了1998年的拉斯克医学奖（亨德福特早逝与此无缘）。
而在格列卫筛选、验证和临床上做出卓越贡献的三位科学家莱登、德鲁克和索耶，分享了2009年的拉斯克医学奖。
可以看出，格列宁的成功背后，凝聚着几代科学家的共同坚持与智慧。

                               
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拉斯克医学奖，是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖
其实那个单打独斗出奇迹的年代，早已经过去了。
从上个世纪末起，新药研发的成分就一直在增长，没个十亿量级起步都无机会见到一种新药面世。
如果没有资本在背后支撑，整个流程也不可能顺利完成。
而从1997年至2011年间，诺华的总研发花费就达836亿美元。
其中只有21种新药获批，平均每个新药花费为40亿美元。

                               
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2016年，诺华的总销售额为485亿美元，净利润为66.98亿美元。
低吗？不低。高吗？也不高。换算下来只够研发一款半的新药，销量如何还未知。
投入巨额的成本，能换来的成功率依然像买彩票一样冒险。找到像格列卫这种药，几乎就像中了头彩。
此外，一个新药成功上市，其专利期一般只有10年。
过了专利期，这药就不再是你的了，所有药厂都能仿制。
如果赚不回本，撑不过去破产都是常有的事。
1996年，Ciba-Geigy与其他公司合并成立诺华公司，正是为了应对仿制药的崛起。

                               
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研发公司冒大风险、斥巨资研发药品，药品价格自然高得离谱。
仿制药确实解决了部分人眼前的问题，但也可能造成了研发公司利益的损失。
利润是新药研发最强的驱动力。
如果研发公司无法获益，谁愿意吃力不讨好地开发新药？最终受损的，可能仍是患者。

                               
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拿钱买命，几乎是所有病人难以承受，却又真实的写照。
但对于癌症来说，有时候有钱都未必能够续命，大部分中晚期病患者仍缺乏有效的治疗措施。
无药可医，同样也是一个血淋淋的现实。
相对其他癌病，患电影中的慢粒白血病，或许已是一种幸运。
从某种程度上来说，格列卫已是癌症治疗中的特例。

                               
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它之所以能成功，除了科学家的努力以外，还在于慢粒白血病的特殊。
它只由染色体易位相关的单一异常蛋白引起，所以科学家能够将所有的精力集中在单一的目标上。
然而现实中，一般癌症都由大量复杂的遗传或环境因素引起，因此也具有许多个靶点，想要复制格列卫的成功并不容易。
而且同样，只要研发关键节点缺一环，都有可能导致这种救命药消失或是推迟送到患者手上。

                               
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其实，这部国产电影起初定的片名为《印度药神》。
而在正式上映时却改成了《我不是药神》，给电影基调多加了几分悲怆。
到底谁才是真正的药神？是研发新药的诺华，是“穷人福音”仿制药公司，还是“劫富济贫”的陆勇？可能都不是，也可能都是。
不过，值得高兴的是电影最后提到的那个彩蛋，这个便不剧透了。
*参考资料
Leslie A. Pray.Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment.Nature Education.2008
刘乔飞.由“格列卫，一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去
郭晓强.靶向治疗的典范，精准医学的楷模从费城染色体到格列卫
印度仿制药：穷人福音，药企死敌